Skeletmuskulaturen er kroppens største organ og er kritisk for den glykæmiske kontrol. Kroppens muskler er også nødvendige for at vi kan bevæge os, og nedsat muskelstyrke er associeret med højere dødelighed. Muskelsvind er ikke unormalt i mange metaboliske sygdomme associeret med nedsat insulin sensitivitet. Derfor er det vigtigt at udrede de molekylære mekanismer, der er ansvarlige.

Både insulin og kontraktion af musklerne stimulerer til translokation af glukose transporter (GLUT)-4 ud til plasma membranen af muskelfibrene, hvilket fører til øget glukoseoptagelse. Selvom de intracellulære mekanismer, der regulerer insulin- og kontraktions-stimuleret GLUT4 translokation er blevet undersøgt dybdegående, så er der meget, som vi stadig ikke ved. Rho GTPasen Rac1 er tidligere vist både at regulerer insulin- og kontraktions-stimuleret GLUT4
translokation. Endnu vides det dog ikke præcist, hvordan Rac1 bliver aktiveret, og hvilken signalering Rac1 efterfølgende sætter i gang.

Formålet med denne ph.d. afhandling var at identificere Rac1’s bindingspartnere og afsløre potentielle kandidater involveret i reguleringen af Rac1 aktivitet og nedstrøms aktioner. I forlængelse af dette blev effekten af RhoGDIα overudtryk eller knockdown for insulin-stimuleret Rac1 aktivitet, GLUT4 translokation og glukoseoptagelse undersøgt i muskelceller og mus. Ved brug af en farmakologisk hæmmer og transgene mus blev betydningen af gruppe I PAKs,
nedstrøms for Rac1, i reguleringen af insulin- og kontraktionsstimuleret glukoseoptagelse undersøgt.

I denne ph.d. afhandling blev RhoGDIα identificeret som en endogen hæmmer af Rac1 i muskelceller og en negativ regulator af insulin-sensitivitet in vivo. muskel-specifik overudtryk af RhoGDIα nedsatte glukosetolerancen på helkropsplan i mus. Derudover blev det fundet, at RhoGDIα proteinekspressionen var højere i patienter med type 2 diabetes, hvilket potentielt kan forklare den nedsatte insulin-stimulerede Rho GTPase signalering tidligere rapporteret i disse patienter. Undersøgelserne viste også, at RhoGDIα var vigtig i reguleringen af muskelmasse. Afslutningsvis blev det fundet nedstrøms for Rac1, at glukoseoptagelse i respons til insulin eller elektrisk-stimuleret muskelkontraktioner delvist var afhængig af PAK2, men ikke PAK1. Disse resultater identificerer RhoGDIα som en hidtil ukendt regulator af muskelmasse og insulin sensitivitet, samt fastslår at Rac1-medieret glukoseoptagelse i muskler delvist er afhængig af PAK2, men ikke PAK1.